Syntese mot analoger av Clausenalansine A : et karbazol alkaloid

Abstract

Alkaloider er naturstoffer som er kjent for å ha sentralstimulerende egenskaper. Karbazol-alkaloidet pyrano[3,2-a]karbazol-5-karboksaldehyd, 3,11-dihydro-8-hydroksy-3,3-dimetyl (Clausenalansine A) er et naturstoff som har blitt isolert fra sitrusplanten Clausena Lansium. Clausenalansine A har vist nevrobeskyttende effekter mot nevrodegenererende lidelser, deriblant Parkinson sykdom. Følgelig er videre forskning og biologisk testing av Clausenalansine A av interesse knyttet til utvikling av nye og effektive legemidler mot nevrodegenererende lidelser. I denne oppgaven ble det arbeidet med en syntese mot analoger av Clausenalansine A. Startmaterialene 4-bromfenol og 3-aminofenol ble beskyttet med henholdsvis tert-butyldifenylsilyl og tert-butyldimetylsilyl. Produktene fra disse reaksjonene var henholdsvis (4-bromfenoksy)-tert-butyl-difenylsilan og (3-aminofenoksy)-tert-butyl-dimetylsilan, der utbyttene var henholdsvis 94% og 88%. Disse to produktene ble deretter reagert videre i en Buchwald-Hartwig aminering. Det ble dannet to produkter, N-[4-(tert-butyldifenylsilyloksy)fenyl]-[3-(tert-butyldimetylsilyloksy)anilin] og 3-((4-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)fenyl)amino)fenol. Utbyttet for førstnevnte var 17%. Et forsøk på direkte syntese av 2-((tert-butyldimetylsilyl)oksy)-6-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)-9H-karbazol ble utført. Det ble tilsynelatende ikke dannet noe produkt. Buchwald-Hartwig aminering ble også utført mellom (4-bromfenoksy)-tert-butyl-difenylsilan og 3-metoksyanilin og ga produktet N-[4-(tert-butyldifenylsilyloksy)fenyl]-3-metoksyanilin. Utbyttet av dette produktet var 94%. For dannelse av karbazol-enheten ble det utført en oksidativ krysskobling. Den første metoden tok i bruk konvensjonell oppvarming. Dette ga lave utbytter av produktet 6-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)-2-metoksy-9H-karbazol til tross for mange forsøk på optimaliseringer. Den andre metoden tok i bruk mikrobølgeassistert oppvarming. Dette resulterte i betraktelig høyere utbytter. Optimalisering av reaksjonstemperatur og reaksjonstid ga 79% som høyeste utbytte ved bruk av eddiksyre som løsemiddel, ved 140°C i 1 time. Kløving av metyleter ga produktet 6-(tert-Butyldifenylsilyloksy)-2-hydroksy-9H-karbazol med et utbytte på 85%. Utførelse av reaksjonen på større skala ga derimot halverte utbytter og en ukjent forurensning sammen med produktet. Orto-formylering ga ikke ønsket produkt 6-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)-2-hydroksy-9H-karbazol-3-karbaldehyd. Det ser ut til at tert-butyldifenylsilyl gruppen hydrolyseres av under reaksjonen.

Alkaloids are natural compounds that are known to possess stimulant properties. The carbazole alkaloid pyrano[3,2-a]carbazole-5-carboxaldehyde, 3,11-dihydro-8-hydroxy-3,3-dimethyl (Clausenalansine A) is a natural compound that has been isolated from the citrus plant Clausena Lansium. Clausenalansine A has displayed neuroprotective effects against neurodegenerative disorders, including Parkinson's disease. Consequently, further research and biological testing of Clausenalansine A is of interest in the development of new and effective pharmaceuticals for neurodegenerative disorders. In this thesis, work was done on a synthesis towards analogues of Clausenalansine A. The starting materials 4-bromophenol and 3-aminophenol were protected with tert-butyldiphenylsilyl and tert-butyldimethylsilyl, respectively. The products of these reactions were (4-bromophenoxy)-tert-butyl-diphenylsilane and (3-aminophenoxy)-tert-butyl-dimethylsilane, where the yields were 94% and 88%, respectively. These two products reacted further in a Buchwald-Hartwig amination. Two products were formed, N-[4-(tert-butyldiphenylsilyloxy)phenyl]-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)aniline] and 3-((4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)phenyl)amino)phenol. The yield for the former was 17%. An attempt was done to perform direct synthesis of 2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-6-((tert-butyldiphenylsilyl) oxy)-9H-carbazole. No product was formed. Buchwald-Hartwig amination was also carried out between (4-bromophenoxy)-tert-butyl-diphenylsilane and 3-methoxyaniline to give the product N-[4-(tert-butyldiphenylsilyloxy)phenyl]-3-methoxyaniline. The yield of this reaction was 94%. For the formation of the carbazole unit, two methods of oxidative cross-coupling were performed. The first method used conventional heating. This resulted in low yields of the product 6-((tert-butyldiphenylsilyl)oksy)-2-methoxy-9H-carbazole despite many attempts at optimization. The second method used microwave-assisted heating. This resulted in substantially higher yields. Optimization of reaction temperature and reaction time resulted in the highest yield, 79%, using acetic acid as solvent, at 140°C for 1 hour. Cleavage of methyl ether resulted in the product 6-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-2-hydroxy-9H-carbazole in 85% yield. Unfortunately, carrying out the reaction on a larger scale gave halved yields and unknown contamination together with the product. Ortho-formylation did not give the desired product 6-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-hydroxy-9H-carbazole-3-carbaldehyde. It appears that the tert-butyldiphenylsilyl group is hydrolyzed during the reaction.