The GDR : a novel approach to detect large-scale genomic sequence patterns

Abstract

Utvikling av ny sekvenseringsteknologi de to siste tiårene har tillatt dypere dykk ned i de biomolekylære aspektene ved menneskets oppskrift. Hel-genom data fra flere hundre tusen mennesker er allerede tilgjengelig, men hvordan den økende mengden informasjon kan settes sammen til meningsfull funksjonell tolkning er komplisert og krever nye metoder. MikroRNA - mRNA interaksjoner utgjør et enormt genreguleringsnettverk som er vanskelig å predikere, selv for dagens beste maskinlæringsalgoritmer(1). Disse ikke-kodende elementene er involvert i omtrent alle cellulære prosesser i mennesket, primært via delvis komplementær baseparing mellom mikroRNA og mRNA, men det er mye vi ikke forstår av dette nettverkets betydning i vår biologi (2-4). Nye metoder er nødvendige for å kunne utforske genetisk variasjon i dette nettverket, som kan gi nye innblikk i hvordan genene våre reguleres. Her presenteres «The Group Diversity Ratio» (GDR) som en ny målenhet til å møte denne utfordringen. GDR kan kvantifisere evolusjonær struktur av variasjon i store mengder genomisk sekvensdata, med et resultat som kan statistisk valideres. Metoden baserer seg på å måle gruppe-struktur i et distanse-basert fylogenetisk tre av sekvensdata, for forhåndsdefinerte grupper av «blader» i treet. Gruppene representerer en egenskap som kan relateres til sekvensdataen, og det undersøkes til hvilken grad det finnes en sammenheng mellom de to. Metoden kan primært brukes til å raskt skaffe overblikk over store mengder genomisk sekvensdata, som kan gi verdifulle innblikk til videre etterforskning. For å teste metoden ble GDR brukt til å identifisere variasjon assosiert med etniske populasjoner i 3’UTR data fra «The 1000 Genomes Project» (1KGP). 1KGP var det første store prosjektet som adresserte den etniske skjevheten som nå finnes i genom-databaser, og som utgjør en god grunn til å utforske etnisk genetisk variasjon (5). I tillegg til identifikasjon av mer enn 1000 3’UTR sekvenser som inneholder signifikant etnisitet-spesifikk variasjon, viser dette studiet GDR-metodens høye potensial til å undersøke genetisk variasjon i stor skala.

The emergence of new sequencing technologies over the past two decades has enabled us to dive deeper into the biomolecular aspect of the human recipe. Entire genomes from several hundred thousand people are already accessible, but how to interpretate the connections between the blueprints and the phenotypes are complicated, even for the best developed machine learning algorithms. Prediction of the microRNA-mRNA targeting network is a classic example, which is involved with gene regulation of all living cell processes. These non-coding features make up complex networks of interactions, where microRNAs primarily target 3’UTRs through partial complementary base-pairing. Thus, the challenge to investigate patterns in such large-scaled genomic sequence data requires new approaches. The Group Diversity Ratio (GDR) metric is presented here as a novel approach to aid in this challenge. The GDR quantifies genome-wide structure in large-scale sequence data with a statistically testable result. Patterns are measured for a group feature that may be related to variation in sequence samples, based on phylogenetic distance estimations. It opens opportunities to quickly gain insights into genomic regions of interests and used to guide further research. To demonstrate the use of the GDR metric, ethnicity-associated variation patterns in more than 1000 human 3’UTRs was identified with the GDR. The study set was from 1000 Genomes project, which was the first major effort to address the problem of ethnic bias in genetic studies and contained more than 2500 whole-genome sequences from 26 ethnic lineages. In addition to detecting significantly distinct 3’UTR elements for ethnic populations, the key finding of this study was the high potentials of the GDR to facilitate more high-throughput characterization of genomic sequence data.