The role of HCAR1 on oligodendrocyte proliferation and survival after neonatal hypoxia ischemia in mice

Abstract

Neonatal cerebral hypoxia-ischemia (HI) is a leading cause of death and disability in infants. It is characterized by insufficient supply of blood and oxygen to the brain, resulting in cell death and tissue loss. The only current treatment of neonatal HI is hypothermia, a treatment that is only effective for moderate HI insults, and not beneficial for more than 30% of surviving babies. In addition, many of the survivors still experience long-term neurological effects such as cerebral palsy, epilepsy, and cognitive disabilities. New treatments that can reduce the brain injury and improve tissue regeneration after HI are therefore needed.

The oligodendrocytes and their myelin are highly vulnerable to hypoxia ischemia and other forms of brain injury. Myelin insulates the nerve fibers and is crucial for effective action potential propagation and neuronal health. HI leads to oligodendrocyte death and damage and consequently demyelination of the axons. An important goal for brain tissue repair after injury is therefore to be able to stimulate the production of new oligodendrocytes to remyelinate the axons. Our group and others have previously shown that lactate can support myelination and cell proliferation in the brain, an effect that was attributed to its metabolic properties. New studies suggest that lactate exert some of its protective effects through the newly discovered Hydroxycarboxylic acid receptor 1 (HCAR1), but in vivo studies are scarce. The purpose of this study was to investigate whether this lactate receptor is involved in oligodendrocyte survival and proliferation after brain injury, and to find out which cell types express HCAR1 in the mouse brain.

This study revealed HCAR1 expression in oligodendrocytes in the corpus callosum of mouse brain sections. HCAR1 was also detected in the subventricular zone, neocortex, and the granular cell layer of the dentate gyrus of the hippocampus, indicating that HCAR1 is expressed in a variety of other cells. By using a mouse model for cerebral HI, this study showed that mice lacking HCAR1 have a reduced number of proliferated oligodendrocytes after HI compared with wild type (WT) mice. When investigating loss of mature oligodendrocytes however, a similar reduction of oligodendrocytes was detected in both genotypes after injury. These data suggest that HCAR1 is important for oligodendrocyte proliferation, but not oligodendrocyte survival, after HI. In the long term, these findings could contribute to increase our understanding of pathologies that involve cerebral HI and could point to HCAR1 as a therapeutic target for future treatment of these conditions.

Neonatal hypoksisk iskemi (HI) er en ledende årsak til dødsfall og funksjonsnedsettelser hos nyfødte. Tilstanden kjennetegnes ved utilstrekkelig tilførsel av blod og oksygen til hjernen, som resulterer i celledød og vevstap. Hypotermi er per dags dato den eneste behandlingsmetoden for HI hos nyfødte. Denne behandlingsmetoden er bare effektiv for moderate tilfeller av HI og en betydelig andel av de barna som overlever får senskader som cerebral parese, epilepsi samt kognitive funksjonsnedsettelser. Det er derfor et behov for nye behandlingsmetoder som kan redusere hjerneskaden samt fremme vevsregenerering etter HI. Oligodendrocyttene og deres myelin er svært sårbare for HI og andre former for hjerneskade. Myelinet som dannes av oligodendrocyttene beskytter og isolerer nervefibrene, og er helt avgjørende for effektiv signaloverføring i hjernen. HI fører til at oligodendrocyttene blir skadet og dør, og dermed til demyelinisering av aksoner. Etter en hjerneskade slik som HI er det derfor viktig for hjernen å kunne stimulere produksjonen av nye oligodendrocytter for å remyelinisere aksonene. Vår gruppe og andre har tidligere vist at laktat kan bidra til myelinisering og celleproliferasjon i hjernen. Tidligere trodde man at alle de positive effektene av laktat skyldtes laktat som metabolitt, men nye studier tyder på at noen av de beskyttende effektene til laktat går via den nylig oppdagede hydroksykarboksylsyre-reseptor 1 (HCAR1), men mer forskning trengs på dette området. Hensikten med denne studien var å undersøke om denne laktatreseptoren er involvert i oligodendrocytt-overlevelse samt proliferasjon etter hjerneskade. Vi ønsket også å finne ut hvilke celletyper i musehjernen som utrykker HCAR1. Denne studien avdekket ved hjelp av musehjernesnitt at HCAR1 utrykkes i oligodendrocytter i hjernebjelken. HCAR1-utrykk ble også påvist i den subventrikulære sonen, i hjernebarken samt i hippocampus, noe som tyder på at HCAR1 utrykkes i flere celletyper i hjernen. Ved å bruke en musemodell for HI, viste denne studien at mus som mangler HCAR1 har et redusert antall prolifererte oligodendrocytter etter hjerneskade sammenlignet med villtype-mus. Undersøkelsen av tap av modne oligodendrocytter viste derimot en lignende reduksjon av oligodendrocytter i begge genotypene etter hjerneskade. Disse dataene antyder at HCAR1 er viktig for oligodendrocytt-proliferering, men ikke for oligodendrocytt-overlevelse etter HI. På lang sikt kan disse funnene bidra til å øke vår forståelse av patologier som involverer HI og kan peke på HCAR1 som et terapeutisk mål for fremtidig behandling av disse tilstandene.