Development of novel peptide-based antibiotics

Abstract

The discovery of antibiotics has drastically improved global health by curing previously untreatable infections. Due to persistent and prophylactic use of antibacterial drugs, both in humans, animals and agriculture, the bacteria have become increasingly resistant to all of the conventional antibiotics available. Therefore, the world is now facing an alarming need for new antibiotics on the market. The aim of this thesis was to test the antibacterial efficacy of a specific group of peptides naturally produced in bacteria, and to evaluate their potential for development of novel antibiotics. These antimicrobial peptides were derived from toxins produced by type I Toxin-antitoxin (TA) system in Escherichia coli. Under normal conditions these toxins are largely inhibited by their cognate antitoxin, but overexpression of the toxins has been shown to be highly toxic to the bacteria. The toxic effects are assumed to be caused by membrane permeabilization.

Oppdagelsen av antibiotika har forbedret den globale folkehelsen drastisk ved å muliggjøre behandling av tidligere uhelbredelige infeksjoner. Som en konsekvens av vedvarende og forebyggende bruk av antibakterielle midler, både hos mennesker, dyr og i jordbruk, har bakteriene blitt mer og mer resistente mot de konvensjonelle antibiotikaene som finnes. Det er derfor et sterkt behov for å få nye antibiotika på markedet. Målet med denne oppgaven var å teste den antibakterielle effektiviteten av en spesifikk gruppe peptider som produseres naturlig i bakterier, og evaluere disse peptidenes potensiale for utvikling av nye antibiotika. De antimikrobielle peptidene ble utviklet fra toksiner produsert av type I Toksin-antitoksin (TA) system i Escherichia coli. Under normale fysiologiske forhold er disse toksinene hemmet av deres tilhørende antitoksin, men overuttrykk av toksinene har vist seg å være svært toksisk mot bakterier. De toksiske effektene er antatt å være forårsaket av membran-permeabilisering.