Can oral administration of lipopolysaccharide (LPS) exaggerate metabolic effects and inflammation imposed by a Western diet in mice?

Abstract

A Western diet is an energy dense and nutrient poor diet associated with low-grade inflammatory consequences and is implicated in causing a range of non-communicable diseases (NCDs) including obesity and diabetes type 2 (T2DM). A chronic unresolved inflammatory response is recognized in causing chronic diseases. Elevated subclinical blood levels of lipopolysaccharides (LPS) from Gram negative bacteria can lead to metabolic endotoxemia (ME) and is postulated to be a causal factor for the triggering and progression of metabolic inflammation that can lead to NCDs. LPS in blood is mainly derived from the intestine but can originate in the diet or from endogenous Gram-negative bacteria normally residing in the gut. A Western diet is thought to increase blood levels of LPS exaggerated by amounts of dietary fat. Effects of the gastrointestinal tract on the fate of LPS given orally remain unraveled, as most studies have scrutinized systemic administration of LPS. We wanted to see if the hypotheses and evidence presented by other studies would hold up when LPS is administered orally, and not by systemic injection, with regards to metabolic inflammation. Three experiments were therefore carried out to investigate effects of a Western diet and oral administration of LPS in mice. Our main aim was to investigate to what extent LPS given orally would affect obesity, ME, insulin resistance and low-grade inflammation in mice fed a Western diet. Additionally, we tested if orally ingested LPS reached the small intestine and if intestinal alkaline phosphatase levels and blood levels of LPS-binding protein (LBP) were affected by LPS. Finally, we investigated whether different doses of LPS were sufficient to detect LPS in plasma and induce inflammation. We found that oral intake of LPS did not affect weight gain, energy intake or glucose homeostasis beyond the effects of a Western diet. We found that a Western diet and LPS upregulated inflammation in the liver and in the intestine, but this was restricted to a short-term effect. These experiments showed that the gastrointestinal tract influences the fate(s) of LPS and that the chain of events regarding metabolic inflammation is not clear cut when LPS is ingested orally contra systemic delivery of LPS. With regards to inflammation, we demonstrated a limited, but not inconsequential effect of a Western diet and LPS given orally in mice by using NF-κB activity as a marker. Based on these findings, the potential fates and effects of orally ingested LPS should be further investigated.

Et vestlig kosthold preges av et høyt energiinnhold og er ernæringsmessig av dårlig kvalitet. Et vestlig kosthold assosieres med lavgradig inflammasjon hvis konsekvenser er implisert i å forårsake livsstilssykdommer, henholdsvis fedme og diabetes type 2. Vedvarende inflammasjon er ansett som en årsaksfaktor i å drive kronisk sykdom. En subklinisk økning i blodnivåer av lipopolysakkarid (LPS) fra Gram-negative bakterier er knyttet til metabolsk endotoksemi (ME), en tilstand som ansees som en kausal årsaksfaktor i utvikling av metabolsk inflammasjon som kan føre til livsstilssykdommer. LPS i blod er tatt opp fra tarm men har sitt opphav i mat og i den endogene Gram-negative tarmmikrobiotaen. Et vestlig kosthold impliserer økt inntak av fett fra mat som er videre knyttet til økt opptak av LPS i blodsirkulasjonen. Mulige påvirkninger fordøyelseskanalen kan ha på LPS gitt oralt er ukjent ettersom mange studier har fokusert på å undersøke effektene av LPS administrert systemisk. Vi ønsket å teste om det var hold i påstandene utledet av andre studier ved oral tilføring av LPS i stedet for systemisk administrering, med hensyn til metabolsk inflammasjon. Tre forsøk ble derfor utført for å undersøke effektene av et vestlig kosthold og oral tilførsel av LPS i mus. Det overordnede målet var å utlede til hvilken grad oral tilførsel av LPS påvirker fedme, ME, insulin resistens og lavgradig inflammasjon i mus gitt et vestlig kosthold. Videre undersøkte vi om LPS gitt oralt var å finne i tarmen og om nivåer av enzymet intestinal alkaline phosphatase samt blodnivåer LPS-binding protein (LBP) ble påvirket av LPS. Våre funn tyder på at oral tilførsel av LPS ikke påvirker vektendringer, energiinntak eller insulins resistens i større grad enn et vestlig kosthold. Et vestlig kosthold og LPS oppregulerer alikevel kortsiktig inflammasjon i lever og tarm. Sett under ett viste disse forsøkene at fordøyelseskanalen påvirker omsetningen av LPS og at hendelsesforløpet ikke er entydig når LPS tilføres oralt kontra systemisk, med hensyn til metabolsk inflammasjon. Vi demonstrerte en kortsiktig effekt av LPS gitt oralt i sammenheng med et vestlig kosthold i mus ved å anvende NF-κB aktivitet som en markør for inflammasjon. Mulige omsetningsmekanismer og effekter av LPS gitt oralt kan undersøkes videre med utgangspunkt i disse funnene.