Syntese mot 5S,6S-dihydroksyeikosapentaensyre og 5S,6S-dihydroksydokosaheksaensyre via stereoselektiv hydrolyse av de respektive epoksidene

Abstract

Studier har vist at oppløsning av inflammasjon er en biosyntetisk aktiv prosess, som er nøye regulert av flere superfamilier av oksygenerte PUFAer. Disse forbindelsene dannes endogent og betegnes som spesifikke pro-oppløsende mediatorer (SPMer). Kliniske studier av SPMer er blant annet viktig for å kunne forså deres funksjonalitet og biokjemiske reaksjoner. Da SPMer er biologisk aktive i lave konsentrasjoner (nanomolar), er det nødvendig å danne disse via stereoselektive synteser.

I denne oppgaven har det blitt undersøkt om hydrolytisk kinetisk oppløsning (HKR) kan være en effektiv tilnærming for å danne målmolekylene 5S,6S-dihydroksy-eikosapentansyre (1) og 4S,5S-dihydroksy-dokosaheksaensyre (2) fra de respektive epoksidene 19 og 23. HKR av epoksidene har blitt utført ved bruk av (S,S)-Jacobsen-katalysatoren. Syntese av de to dihydroksysyrene er av interesse for å kunne foreta biologisk testing, samt undersøke om disse kan være utgangsmateriale for spesialiserte pro-oppløsende mediatorer (SPMer).

Epoksidene 19 og 23 har blitt dannet fra henholdsvis (all-Z)-(5,8,11,14,17)-eikosapentaensyre (EPA) og (all-Z)-(4,7,10,13,16,19)-dokosaheksaensyre (DHA) via en stereoselektiv jodlaktonisering.

Syntese av den racemiske dihydroksymetylesteren 25 har vært nødvendig for å kunne karakterisere målmolekyl 1. Denne ble dannet ved å esterifisere dihydroksysyre 24 med trimetylsilyldiazometane.

Ved HKR av epoksid 19 har det blitt testet en rekke prosedyrer hvor både løsemiddel, katalysatormengder og reaksjonstid har blitt justert. De ulike prosedyrene ga varierende resultater. Prosedyren av Schaus et al. (5.8.3.3) viste seg å være den mest egnede og ga reproduserbare resultater. Resultatet var ureagert epoksid, dioler i blanding (27a1) og en diol (27a2).

Den samme prosedyren ble forsøkt med R,R-enantiomeren av katalysatoren. Resultatet var likt ved bruk av de to enantiomerene. Metoden ble også forsøkt anvendt på epoksid 23, men resulterte i ureagert epoksid. For å lettere kunne karakterisere dihydroksymetylesteren, samt for å beskytte de to hydroskylgruppene ved lagring, ble det dannet et acetonid. Dette ble gjort ved å reagere dihydroksymetylesteren med 2,2-dimetoksypropan under en syrekatalysert prosess. Forsøket ble utført på både rasemat 25 og diolblandingene (27a1 og 27b1), og resulterte i dannelse av acetonidene 26, 28a og 28b. I ettertid kan det se ut som at diol 27a2 kan være den ønskede enantiomeren 1, basert på NMR-spektre og TLC. Derfor burde egentlig diol 27a2 og 27b2 vært de forbindelsene som ble undersøkt videre. Dessverre var ikke dette tilfellet.

Hoved fokuset i denne oppgaven har vært å danne målmolekyl 1 og 2. Det har også blitt forsøkt å danne en metode for enantioselektiv dannelse av 3R-hydroksy EPA, (R,5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-3-hydroksieikosa-5,8,11,14,17-pentaensyre.

Syntesestrategien har blant annet baserte seg på å danne en racemisk blanding av det terminale epoksidet (all-(Z)-1,2-epkosy-4,7,10,13-heksadekatetraen, 32), for så å benytte (R,R)-Jacobsen-katalysatoren for å separere det enantiomere paret. Dette ble forsøkt på ett testsystem, hvor etylesteren av EPA ble benyttet som startmaterialet. For å danne epoksid 32 ble det først forsøkt å danne det terminale alkenet 31, som videre kunne oksideres til epoksidet.

Det terminale alkenet 31 ble dannet fra epoksid 19 via oksidativ kløyving av epoksidet. Dette resulterte i acetal 20. Videre hydrolyse av acetalet resulterte i aldehyd 21. Wittig-reaksjonen ble benyttet for å danne alken 31 fra aldehyd 21. Både NaH og kalium tert-butoksid ble benyttet for å generere ylidet. Forsøket med kalium tert-butoksid var den reaksjonen som ga resultat. Utbyttet var derimot lavt.

I stedet ble det forsøk å danne epoksid 32 direkte fra aldehyd 21 ved å benytte Johnson-Corey-Chaykovsky-reaksjonen. Denne reaksjonen ble forsøkt med både trimetylsulfonium jodid og trimetylsulfoksonium jodid. Etter opprensing ga dette en kompleks blanding som tydet på isomerisering. Resonansene i området 47 – 50 ppm i 13C NMR-spektret kunne indikere epoksid dannelse. Det ble ikke forsøkt noen ytterligere opprensing da tiden ikke strakk til.

Studies have shown that the resolution of inflammation is a biosynthetically active process, which is closely controlled by several superfamilies of oxygenated PUFAs. These compounds are formed endogenously and are referred to as specialized proresolving mediators (SPMs). Clinical studies are important to understand the biochemical reactions and the functionality of SPMs. SPMs are biologically active in small amounts (nanomolar), and therefore, it is necessary to form these via stereoselective synthesis.

This study has investigated whether hydrolytic kinetic solution (HKR) can be an effective approach for synthesis of 5S,6S-dihydroxyeicosapentaenoic acid and 4S,5S-dihydroxydocosahexaenoic acid from the respective epoxides 19 and 23. HKR of the epoxides has been performed using the (S,S)-Jacobsen catalyst. Synthesis of the two dihydroxy acids is of interest in order to determine whether these can be starting material for specialized pro-resolving mediators (SPMs).