Attempts to produce the enantiomers of thioridazine

Abstract

The aim of the project was to produce the enantiomers of thioridazine (1). The enantiomers of 1 can be synthesized and isolated in multiple ways. The least efficient way is to first synthesize the molecule as a racemic mixture, and then use a chiral resolution to isolate the enantiomers. The first procedure describing this for 1 is from 1958. The procedure was copied step by step, but it was long and cumbersome. The process was based on reacting 1 with a tartaric acid derivative. The enantiomers reacted with different speeds and due to the different solubility of the diastereomers, they could be separated from each other. The main drawback with this procedure is that it has to be repeated several times to achieve sufficient purity. For this reason, a new procedure was tried. This procedure used another chiral reagent, R-(-)-menthyl chloroformate (38). The resulting mixture of the two carbamates of 1 gave the diastereomers (39-f and 39-s) that were possible to separate on a silica column. Also, the procedure had no time-consuming reactions. This chiral resolution was a success and the yields were similar to the reported ones. However, the separation was not as good as the reported. A small portion co-eluted. The method was described as a “one-pot” procedure, but the method was also done with purification between each step. This gave the same purity, but lower yields. So there was no benefit to purifying between each step. Optical rotation was measured to -22° for (-)-1, and +19° for (+)-1, in accordance to reported values. The next part focused on trying to do a total synthesis. There have been total syntheses reported earlier, but only of the racemic mixture. There is a reliable reaction between piperidine derivative 30 and the corresponding phenothiazine 31, so the goal was to make 30 as a pure enantiomer. There is a reported synthesis of 30 from 2015 that we tried to copy, but replacing the toxic allyl tributyltin with the more benign allyltrimethylsilane. This did not work because the addition happened in the protection group. The strategy was changed to use a silyl-based protecting group. Multiple groups and conditions were tried but none worked, so this strategy was eventually abandoned. The last strategy that was tried started with THF that was opened with I2 and TMS, then replacing iodine with CN to create a five-carbon skeleton. This was followed by oxidation of the alcohol to the corresponding aldehyde. This oxidation was tried with many different methods, but Dess-Martin seemed to work best. Finally, we tried to introduce an allyl group via a Grignard reaction. According to NMR spectral analysis the reaction did work, but running out of time caused the reaction to not be elaborated further.

Målet med oppgaven var å lage de ulike enatiomerene av thioridazin (1). Enantiomerene av 1 kan syntetiseres og isoleres på ulike måter. Den minst effektive er å lage stoffet som en rasemisk blanding, og deretter skille enantiomerene ved å utføre en rasematoppløsning. Den første prosedyren som beskriver dette er fra 1958. Den ble kopiert trinn for trinn, men den var lang og tungvint. Den gikk ut på å reagere 1 med et vinsyrederivat. De to enantiomerene reagerte med ulik hastighet, og diastereomerene hadde ulike løselighet i aceton. Resultatet var at de lot seg skille fra hverandre. Problemet var at dette krever mange steg for å få en høy renhet, derfor ble denne metoden forkastet og en nyere racematoppløsning ble forsøkt. Den nyere fremgangsmåten brukte et annet kiralt reagens, R-(-)-mentyl kloroformat (38). Den resulterende blandingen av karbamater av 1 ga to diastereomere (39-f og 39-s) som var mulig å separere på vanlig silikakolonne og hadde ingen tidkrevende reaksjoner. Denne rasematoppløsningen ble en suksess og utbyttet ble likt som i litteraturen. Separasjonen gikk dog ikke like bra som i litteraturen, da vi opplevde co-elusjon. Metoden beskrevet var «one pot», og metoden ble også prøvd med rensing mellom hvert trinn. Dette ga samme renhet, men dårligere utbytte. Optisk rotasjon til (-)-1 ble målt til -22° i EtOH, og (+)-1 ble målt til +19°, noe som stemmer god overens med det som er rapportert. Neste del av oppgaven gikk ut på å prøve og gjøre en totalsyntese. Det er gjort synteser tidligere der piperidinderivatet 30 blir reagert med den korresponderende fenotiazinen 31 i godt utbytte. Så planen først var å lage 30 asymetrisk for så å koble den sammen med resten av molekylet. I en publikasjon fra 2015 beskrives en asymmetrisk syntese av 30. Denne ble forsøkt kopiert, men med erstatning det giftige reagenset allyltributyltin med allyltrimetylsilane. Dette fungerte ikke da addisjonen skjedde i beskyttelsesgruppen, så reaksjonsrekken skulle prøves på nytt med en sillylbasert beskyttelsesgruppe. Denne beskyttelsen fungerte ikke så denne reaksjonssekvensen ble oppgitt. Den siste strategien som ble prøvd gikk ut på å starte med THF som ble åpnet opp med jod. Jodidet ble reagert med cyanid for derved å gi den tilsvarende 5-karbonenheten. Så ble alkoholen oksidert til det tilsvarende aldehydet, som ble etterfulgt av en Grignardreaksjonen for å innføre en allylgruppe. Dette så ut til å være vellykket ifølge analyse av NMR-spekteret av råoljen. Grunnet tidsnød ble ikke denne reaksjonen fulgt opp videre.