Gene regulation and the emergence of phenotypes – a network approach

Abstract

The emergence of complex traits in living organisms has been of interest to biologists since the early days of biology. Domestication and breeding has resulted in the most remarkable transformations, such as the grass teosinte turning into the cornstalks of today, or the variation that can be seen among different breeds of dogs. In the mid 19th century, Gregor Mendel uncovered the basics of genetic inheritance and was able to explain the passing down of traits in peas. Not all traits are this simple to dissect, however, since they are controlled by several genes; these are collectively called complex traits. Due to the large number of genes in a species, it is simply not possible to explore the space of all gene combinations exhaustively. New sequencing technologies however makes it possible obtain so-called omics data on multiple aspects of a biological system and these data can be integrated in order to narrow down the search space and focus on the functional gene combinations. Moreover, several of these data types are much closer to the phenotype than data on variation in genome sequence. The changes in genome sequence are manifested as changes in gene expression levels, or changes in protein sequences in turn leading to changes in protein function, protein interactions, metabolite levels and gene regulation. In order to obtain a complete picture of how phenotypes change based on changes in genome sequence, these intermediate layers must be included as well. In this thesis, we aim to shine some light on gene regulation and the emergence of complex traits. In paper I, gene regulation in the cyanobacterium Synechocystis is explored by integrating regulatory motifs with co-expression networks, and a web tool is developed to make the results interactively available to the research community. Paper II investigates the sexual dimorphism in Populus tremula using data on phenotype, gene expression, and genotype. In paper III, the focus is directed towards the genetic component of gene expression variation and how this can be understood in the context of a co-expression network. Finally, paper IV expands on paper III by adding genotype–phenotype associations, in addition to eQTLs and gene expression, in order to dissect leaf shape in Populus tremula.

Uppkomsten av komplexa egenskaper i levande organismer har intresserat biologer under lång tid. Domesticering och avel har resulterat i dramatiska förändringar av arter, till exempel förvandlingen av gräset teosinte till dagens majsstänglar, eller variationen vi kan se mellan olika hundraser. I mitten av 1800-talet upptäckte Gregor Mendel de grundläggande principerna bakom genetisk nedärvning. Dock är inte all egenskaper lika enkla att förklara då de kontrolleras av mer än en gen. Denna typ av egenskaper kallas gemensamt för komplexa egenskaper. På grund av det stora antalet gener i en organism är det helt enkelt inte möjligt att utforska alla genkombinationer för att försöka förklara dessa egenskaper. Nya sekvenseringsteknologier gör det dock möjligt att samla så kallade omics-data som kan fånga olika aspekter av biologiska system, och detta data kan kombineras för att reducera antalet genkombinationer till de som mest troligt bidrar till själva egenskapen. Utöver detta så är många av dessa datatyper “närmre” den slutgiltiga egenskapen jämfört med genomsekvensen. Förändringar i genomsekvensen uttrycker sig som förändringar i genuttrycksnivåer, eller förändringar i proteinsekvenser som i sin tur leder till förändringar i funktion hos proteinerna, interaktioner mellan proteinerna, metabolitnivåer och reglering av gener. För att kunna få en komplett bild av hur komplexa egenskaper förändras baserat på förändringar i genomesekvensen måste dessa mellanliggande lager av reglering inkluderas. I denna avhandling undersöker vi genreglering of komplexa egenskaper för att försöka få en klarare bild av hur detta fungerar. I artikel I undersöker vi genreglering i cyanobakterien Synechocystis genom att integrera regulatoriska motiv med co-uttrycksnätverk. Även en webbapplikation utvecklades för att tillgängliggöra resultaten. Artikel II ser på könsdimorfism i asp (Populus tremula) genom att använda data på fenotyper, genuttryck, samt genotyp. I artikel III riktas fokus mot den genetiska komponenten av variation i genuttryck och hur en klarare bild kan erhållas genom att se på detta ur perspektivet av ett co-uttrycksnätverk. Slutligen expanderar artikel IV på resultaten från artikel III genom att lägga till genotyp–fenotyp–associationer för att försöka förklara skillnad i bladform hos asp.