Nitrogen-basert halosyklisering av 2-alkenylpyridiner

Abstract

Målet med oppgaven var å utforske de fundamentale aspektene ved jodsyklisering av 2-(alkenyl)pyridiner, og på den måten utvikle en metode for å syntetisere flersubstituerte alkaloider med bisykliske motiver slik de som er observert i noen typer pilgiftfrosker. Ideen bak utviklingen av en slik syntesemetode baserer seg på å kombinere halosyklisering med det elektronfattige systemet til et heterosyklisk onium-salt. Slike salter er svært reaktive og vil interagere med mange ulike nukleofile spesier som gjør dem til verdifulle byggesteiner innen organisk syntese. I denne oppgaven ble de nukleofile egenskapene til N-atomet i pyridin utnyttet til å danne pyridinium ved jodsyklisering. Det å undersøke hva som er det regioselektivt favoriserte produktet ved ulike systemer har vært av stor interesse i denne oppgaven, da kunnskap om hvordan produktdannelsen kan påvirkes er av stor betydning for å kunne planlegge synteser av alkaloider med ønskelig bi-syklisk motiv. Det ble derfor utført halosykliseringer med substituerte og ikke-substituerte 2-(butenyl)pyridiner med alkenet i terminal posisjon. De substituerte systemene var i form av homo-allyliske beskyttede og ikke-beskyttede alkoholer. For sammenligning ble jodsyklisering utført på den substituerte propenyl-forbindelsen 86. Jodsyklisering av forbindelse 64 ga forventet produkt i form av fem-ringen med godt utbytte etter kort tid. Jodsyklisering av forbindelsen 81 ga uventet seks-ringen med lavere utbytte etter relativt lang tid. Med andre ord ga jodsyklisering av 2-(butenyl)pyridin med og uten substituent til to ulike bisykliske motiver, henholdsvis indolizidin-skjelettet og quinolizidin-skjelettet. Jodsyklisering av den substituerte propenyl-forbindelsen 86 ga dannelse av fem-ringen, men med lavt utbytte etter lang tid. Det tyder på at substituenten tvinger frem en alternativ mekanisme for halosyklisering som gir lavere utbytte og krever lang tid, trolig av steriske årsaker. Indolizidin-forbindelsen 65 ble videre delvis redusert med natriumborhydrid, til forbindelse 76 eller 78. Hvilken forbindelse som ble dannet er uklart kun basert på NMR-data, men tilsvarende forsøk i litteraturen foreslår forbindelse 76. Upjohn-dihydroksylering til forbindelse 77 ble forsøkt, men uten hell. I denne oppgaven har reaksjonene blitt utført rasemisk, da hensikten har vært å utforske produktdannelsen og effektiviteten av jodsyklisering til alkaloid-dannelse. Målet er så å utvikle metoden videre innen asymmetrisk syntese. I tillegg til dette prosjektet ble det forsøkt utført reagenskontrollerte halosykliseringer av forbindelsen 91, men uten hell til tross for at flere ulike halogen-aktivatorer ble brukt. Denne forbindelsen skiller seg strukturelt sett fra 2-(alkenyl)pyridinene i hovedprosjektet, men kan i likhet med dem betraktes som 1,2-diaminoalkoholer.

The aim of this project was to explore the fundamental aspects of iodocyclization of 2-(alkenyl)pyridines, thus developing a method for synthesizing polysubstituted alkaloids with the bicyclic core motif observed in some amphibians, such as the poison dart frogs. Developing such a method is based on the idea of combining the powerful transformation that is halocyclization with the inherent electron poor nature common to heterocyclic onium salts. As these salts are highly reactive they will easily interact with a range of nucleophilic species, making them valuable building blocks regarding further synthesis. In this project, taking advantage of the nucleophilic properties of the N-atom in pyridine, intramolecular quaternization into the pyridinium salt was accomplished. Determining the favored product in terms of regioselectivity has been an important part of this project, as knowledge as how to affect product formation is essential to successfully plan synthesis of alkaloids with the desired bicyclic core motif. Thus, halocyclization reactions were conducted on substituted as well as non-substituted 2-(butenyl)pyridines with the alkene in the terminal position. As for the substituted systems, protected and non-protected alcohols in the homo-allylic position were used. For comparison iodocyclization of the substituted propenyl compound 86 was performed. Iodocyclization of compound 64 gave the expected five ring in good yields after just 1 hour. As for compound 81 the only formed product was the six ring in less yields even after days. So iodocyclization of substituted and non-substituted 2-(alkeny)pyridines resulted in two different bicyclic core motifs, the indolizidine skeleton and quinolizidine skeleton, respectively. Iodocyclization of the substituted propenyl compound 86 gave the five ring in low yields even after days. The slow rate of the formation of the substituted products (81 and 86) suggests a different mechanism than that of standard halocyclization, that results in lower yields and requires more time. Steric hindrance and instability may be a possible solution why the normal mechanism is avoided. The formed Indolizidine-compound 65 was further partially reduced with sodium borohydride, to compound 76 or 78. It is hard to determine which of the two was formed based on NMR data alone. However, similar reactions in literature suggests compound 76. An attempt to dehydroxylate the formed product by Upjohn-dihydroxylation to compound 77 was attempted, but was not achieved during this project. All of the reactions were performed racemically, as the goal was mainly to explore the regioselectivity and the effectivity of halocyclization. However, further on the purpose is to develop an asymmetric methodology and so extend the chemistry into alkaloid synthesis. In addition to this project reagent controlled halocyclization on compound 91 was attempted, but without success even though several different halogen-initiators were used. This compound is structurally quite different than the 2-(alkenyl)pyridines used in the main project. However, just like those compounds it can be regarded as a 1,2-aminoalcohol.