Syntese og molekylmodelleringsstudier av noen 1,4,5-trisubstituerte triazolanaloger av combretastatin A-1 og A-4

Abstract

Combretastatin A-1 og A-4 er naturprodukter som viser potent anicancer aktivitet. Naturproduktene har antivaskulær effekt, samt cytotoksisk og tubulinhemmende aktivitet. CA-1 og CA-4 har lav vannløselighet og kan gjennomgå cis-trans isomerisering av dobbeltbindingen mellom de to aromatiske ringene noe som resulterer i mindre aktive forbindelser. Det er derfor av interesse å syntetisere analoger av disse forbindelsene. I dette masterprosjektet var målet å syntetisere 1,4,5-trisubstituerte 1,2,3-triazolanaloger av CA-1 og CA-4 med en karboksylsyre i posisjon 4. Karboksylsyren kan videre omgjøres til et salt og vil forhåpentligvis gjøre analogene mer vannløselig. Det ble forsøkt å syntetisere ti combretastatinanaloger med en 1,2,3-triazolring. Først ble en "one-pot" metode forsøkt uten at dette resulterte i ønsket produkt. Det ble dermed utviklet en ny metode for syntese av målforbindelsene. Metoden beskrevet i denne oppgaven inkluderer dannelse av imin, en Knoevenagel kondensasjon og en Huisgen 1,3-dipolar sykloaddisjon av et alken og et azid etterfulgt av en hydrolyse av karboksylat til karboksylsyre. Seks av de ti forbindelsene ble syntetisert i oppgaven og er sendt til biologisk testing.

Combretastatin A-1 and A-4 are natural products that show potent anticancer activity. The natural products display vascular disrupting activity as well as cytotoxic and tubulin inhibitor effects. Several analogues have been reported in an effort to overcome difficulties of CA-1 and CA-4 which consist of low water solubility and cis-trans isomerization of the double bond connecting the two aromatic rings, resulting in less active isomers. The aim of this master thesis was to prepare 1,4,5-trisubstituted 1,2,3-triazole analogues of CA-1 and CA-4, with a carboxylic acid in the 4-position. The carboxylic acid will enable salt formation that may lead to more water-soluble compounds. In this thesis, an attempt was made to synthesize ten combretastatin analogues with a 1,2,3-triazole ring. A one-pot procedure was first attempted without success, thus a new method for the synthesis of the target compounds was developed. The method described in this thesis includes an imine formation, a Knoevenagel condensation and a Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition of an alkene and azide followed by a hydrolysis of the carboxylate to the carboxylic acid. Out of the ten compounds, six obtained products have been submitted to biological testing.