Syntese av 3-oksa n-3 DPA : en DHA-analog med potensielle antiinflammatoriske egenskaper

Abstract

Det er stor interesse for å studere både kjemiske og biologiske egenskaper av flerumettede ω-3 fettsyrer, som dokosaheksaensyre, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-dokosa-4,7,10,13,16,19-heksaensyre (DHA) (15). I denne oppgaven er det utviklet en metode for syntese av DHA-analogen 3-oksa n-3 DPA (11).

Etylesteren av DHA (1) ble benyttet som utgangsmateriale for syntesen, og etter kjente metoder ble DHA-EE omsatt til C-18 aldehydet (3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-oktadeka-3,6,9,12,15-pentaenal (4), som deretter ble forlenget til C-19 aldehydet (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-nonadeka-4,7,10,13,16-pentaenal (8). En ny metode ble utviklet for syntesen av 11, hvor tert-butyl bromacetat ble benyttet sammen med en faseoverføringskatalysator i et tofasesystem. Den totale syntesen involverte 10 reaksjonstrinn, og ga et utbytte på 8 %.

3-oksa n-3 DPA (11) er interessant med tanke på biologisk aktivitet, da den kan være substrat for humant 15-LOX, og dermed danne nye oksygenerte fettsyrederivater med antiinflammatoriske og vevsbeskyttende egenskaper. Ved å ha innført oksygen i β-posisjon i forbindelsen, vil den oksidative degraderingen av fettsyren forhindres. Dette kan resultere i en forbedret biologisk aktivitet. Det er påbegynt innledende biologiske studier av 3-oksa n-3 DPA (11), men det ble ikke tid til å fullføre studiene innenfor den gitte tidsrammen.

3-oksa n-3 DPA (11) har også blitt benyttet til å syntetisere dimetylamidet N,N-dimetyl-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-nonadeka-4,7,10,13,16-pentaen-1-yl)oxy)acetamid (12). Denne forbindelsen kan inneha inhibitor-egenskaper, og bør også testes videre biologisk.

Great interest has been shown for the studies of both chemical and biological properties of the polyunsaturated ω-3 fatty acids, like docosahexaenoic acid, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid (DHA) (15). A method for the synthesis of the DHA analog 3-oxa n-3 DPA (11) has been developed in this thesis.

The ethyl ester of DHA (1) was used as starting material for the synthesis, and was converted to the C-18 aldehyde (3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeka-3,6,9,12,15-pentaenal (4), which was subsequently extended to the C-19 aldehyde (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-nonadeka-4,7,10,13,16-pentaenal (8). This work was done following well-known procedures. A new method was developed for the synthesis of 11, where tert-butyl bromoacetate was used along with a phase transfer catalyst in a biphasic system. The overall synthesis involved 10 reaction steps and gave a total yield of 8 %. 3-oxa n-3 DPA (11) is interesting in terms of biological activity, as it can be a substrate for human 15-LOX, thus forming new Specialized Proresolving Lipid Mediators (SPMs) with anti-inflammatory and tissue protectant properties. By having introduced oxygen in the β-position in 11, the oxidative degradation of the fatty acid is prevented. This may result in an improved biological activity. A preliminary biological study of 3-oxa n-3 DPA (11) has been started, but there was no time to complete the study within the given time frame. 3-oxa n-3 DPA (11) has also been used as starting material for the synthesis of the dimethyl amide N,N-dimethyl-2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)-nonadeca-4,7,10,13,16-pentaen-1-yl)oxy) acet-amide (12). This compound may possess inhibitor properties, and should also be studied biologically.