| dc.description.abstract | Eksomsekvensering, en storskala-sekvenseringsmetode, gir informasjon om proteinkodende områder i det humane genomet. Kartlegging av sykdommer forårsaket av en mutasjon i et gen, monogene sykdommer, har særlig dratt nytte av denne teknologien.
For recessive, monogene sykdommer, må et individ ha to kopier av en sykdomsgivende genvariant for å bli rammet. Økt forekomst av sykdom er kjent i inngiftefamilier. Dette skyldes at barn av beslektede foreldre har større sannsynlighet for å arve to kopier av en recessiv genvariant enn barn av ubeslektede foreldre. Dette er fordi foreldrenes genmateriale stammer fra samme forfar. En metode kalt autozygositetskartlegging blir derfor benyttet til å finne lange homozygote områder hos individer i inngiftefamilier siden sykdomslocus vil ligge her.
Tradisjonelt sett har autozygote områder blitt identifisert ved bruk av genetiske markører som er jevnt fordelt utover genomet. Det er derfor forventet at autozygositetskartlegging vil være vanskelig ved eksomsekvensering, da man mister informasjon knyttet til de ikke-proteinkodende områdene. En statistisk metode, en skjult markovmodell, er derfor benyttet for å kartlegge autozygote områder ved anvendelse av eksomdata.
Den skjulte markovmodellen beskrevet i denne oppgaven baserer seg på artikkelen til Leutenegger et. al (2003) og anvender to algoritmer for å kartlegge autozygote områder – forward-backward og Viterbi. Resultater fra disse algoritmene er sammenlignet med resultater fra Plink (tillegg A.1). Dette fordi Plink er et velegnet program for å finne autozygote områder.
Data, mest mulig realistisk til data fra eksomsekvensering er blitt simulert. Resultatene har vist at den skjulte markovmodellen detekterer autozygote områder ved anvendelse av eksomdata samtidig som den er mer velegnet enn Plink. Arbeidet har derfor vist at autozygositetskartlegging er mulig ved eksomsekvensering.
Summary:
Exome sequencing, a high-throughput sequencing method, provides information about protein-coding regions in the human genome. Mapping of diseases caused by a mutation in a single gene, monogenic diseases, has especially benefitted from this technology.
For recessive, monogenic diseases, an affected individual must have two copies of the disease-causing gene variant. Increased occurrence of such diseases are known in consanguineous families. This is due to the fact that children of parents that are related, hence the parental genome has originated from the same ancestor, are more likely to inherit two copies of the recessive gene variant compared to children of unrelated parents. A method called autozygositymapping is therefore used to map homozygous regions of individuals of consanguineous families as the locus of the disease will be found here.
Autozygous regions are traditionally detected by the use of genetic markers that are evenly dispersed throughout the genome. It is therefore expected that autozygositymapping will be harder with exome sequencing due to information from protein coding regions are lost. Instead, a statistical method is used, the Hidden Markov Modell, where exome data is used to map autozygous regions. The Hidden Markov Model used in this thesis is based on the article of Leutenegger et al. (2003), and uses two algorithms to map autozygous regions – Forward-Backward and Viterbi. The results from these algorithms are compared with results from Plink (appendix A.1) as it is a well suited program to detect autozygous regions.
Data, as realistic as possible to data from exome sequencing, has been simulated. The results show that The Hidden Markov Model detects autozygous regions using exome data, while it performs better than Plink, hence the study therefore show that autozygositymapping is possible with exome sequencing. | nb_NO |
