Genetisk studie av norske familier med Charcot-Marie-Tooth sykdom

Abstract

Charcot-Marie-Tooth sykdom er den vanligste arvelige perifere nevropatien i Norge, og forekommer hos 1 av 1214 personer. To store familier diagnostisert med autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth sykdom type 2, ble undersøkt med formål om å identifisere den genetiske årsaken til sykdommen. Familie 1, som består av 49 individer med avgitt blodprøve, har en gjennomsnittlig sykdomsdebut i fjerde tiår. De affiserte familiemedlemmene har symptomer som muskelsvakheter og atrofier i ben. Familie 2, som består av 159 individer med avgitt blodprøve, har også en gjennomsnittlig sykdomsdebut i fjerde tiår. Familie 2 er hardere rammet av pareser og atrofier i underlemmene. Begge familier er tidligere utredet for duplikasjoner og delesjoner i PMP22, MPZ og MFN2, samt punktmutasjoner i eksonene i genene GJB1 (Cx32), PMP22, MPZ, LITAF, EGR2, NEFL og MFN2 uten funn. Det er også utført aCGH med 180 000 prober gjennom genomet for å finne eventuelle kopitallvariasjoner. Etter utført koblingsanalyse av familie 1, ble det avdekket en LOD-score på 1,96, tilhørende markør D1S498 på kromosom 1. Dette viser en mulig kobling til området 1q21.3. Resultatet av dette og tidligere studier kombinert med familiens symptomer impliserer at det er et mulig hittil ukjent genetisk locus for denne sykdommen. Genet LMNA som tidligere er assosiert med CMT2, befinner seg i dette locuset. Alle eksonene i LMNA ble sekvensert og undersøkt for mutasjon hos 3 affiserte individer fra familie 1 uten å identifisere mutasjonen. Av den grunn ble det undersøkt bredere med eksomsekvensering av 3 affiserte individer fra familie 1. Det ble funnet variasjoner i genene TMOD4 og HMCN1 som befant seg i området med høy LOD-score hos alle de 3 individene. For å undersøke om variasjonene ko-segregerte med fenotypen, ble henholdvis 49 og 16 familiemedlemmer Sangersekvensert. Resultatene fra sekvenseringen av HMCN1 utelukket genet som patologisk årsak. I TMOD4 hadde alle affiserte personer substitusjonsvariasjonen p.Met332Val, mens ingen friske individer bar den. For å utelukke at varianten i TMOD4 var en polymorfisme, ble 150 nevrologisk friske individer undersøkt. Resultatene viste at 2 av 150 av de friske individene bar variasjonen, hvilket antyder at dette er en normalvariasjon i befolkningen. Det ble også utført mikrosatellittanalyse av familie 2, samt at 128 affiserte individer og 1 uaffisert kontroll fra familie 2 ble sekvensert for mutasjonen p.His46Arg i genet SOD1. Det ble avdekket at alle affiserte bar mutasjonen og at kontrollen var negativ. Mutasjoner i SOD1 er tidligere assosiert med amyotrofisk lateral sklerose.