| dc.description.abstract | Mange alkaloider viser interessante farmakologiske virkninger. Dette gjelder blant annet krinin alkaloidene fra Amaryllidaceae familien. Målet med denne oppgaven var å syntetisere krinin alkaloidene (±)-powelline (2) og (±)-bufanidrine (3) i en tilnærmet $lineær syntese som en del av et forskningsprosjekt på farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo. Disse alkaloidene er blitt isolert fra planten Crinum asiaticum var. sinicum i Amaryllidaceae familien, og er verdifulle mål for totalsyntese fordi man har begrenset tilgang til disse i naturen.
Dette arbeidet førte fram til totalsyntesen av (±)-powelline (2) over ti reaksjoner med et samlet utbytte på 2 %. Totalsyntesen startet med forbindelse 13, som i en Baeyer-Villiger oksidasjonsreaksjon, ble omdannet til fenolen 12. Denne reagerte videre i en ortho-formylering til salisylaldehydet 11a, som så ble metylert med MeI og K2CO3 til 11b. Forbindelse 11b reagerte så videre i en reduktiv amineringsreaksjon med tyramin (10) til aminet 9. Ved å bruke trifluoreddiksyre anhydrid ble aminet 9 beskyttet med en trifluoracetylgruppe til intermediatet 14. Ved hjelp av en intramolekylær oksidativ fenolisk kobling som nøkkelreaksjon, ble nøkkelintermediatet 8b dannet, der heterosykelen ble inkorporert. En basisk hydrolyse av amidet i 8b, gav samtidig en intramolekylær Michael syklisering til rasemisk oksopowelline 15. En Luche reduksjon av 15 resulterte i alkoholen 16. Den ble til slutt invertert i en Mitsunobu reaksjon som nådde fram til målmolekylet rasemisk powelline (2). Det ble også forsøkt å syntetisere (±)-bufanidrine (3) ved å metylere alkoholfunkjsonen i (±)-powelline (2), men reaksjonen var mislykket, og på grunn av begrenset tid og stoffmengde, ble det ikke brukt tid på å endre reaksjonsbetingelsene.
Den intramolekylære oksidative fenoliske koblingen for å danne 8b viste seg å være den mest utfordrende reaksjonen å gjennomføre med gode utbytter. Mye stoff gikk til spille i reaksjonen, noe som reduserte det totale utbyttet betraktelig. Det skal være mulig å oppnå de rapporterte utbyttene, så man bør se på forbedring av reaksjonsbetingelsene, slik at man kan få en mer effektiv syntesevei.
Many alkaloids have proven to exhibit interesting pharmacological effects. This includes the crinine alkaloids from the Amaryllidaceae family. The purpose of this thesis was to synthesize the crinine alkaloids (±)-powelline (2) and (±)-buphanidrine (3) in a linear synthesis, as a part of a research project at the School of Pharmacy, University of Oslo. These alkaloids have been isolated from the Amaryllidaceae plant Crinum asiaticum var. sinicum, and are valuable targets for total synthesis because of the limited access from their natural sources.
This work led to the total synthesis of (±)-powelline (2) in ten steps with a total yield of 2 %. The total synthesis started with the compound 13, which was converted to the phenol 12 in a Baeyer-Villiger oxidation reaction. The phenol reacted further in an ortho-formylation to reach the salicylaldehyde 11a, that was methylated with MeI and og K2CO3 to 11b. Compound 11b was reacted under reductive amination conditions with tyramine (10) to amine 9. By using trifluoroacetic anhydride, the amine was protected with a trifluoroacetylgroup to the intermediate 14. The key intermediate (8b), with the incorporated heterocycle, was obtained by doing an intramolecular oxidative phenolic coupling reaction. Basic hydrolysis of the amide group in 8b also facilitated the intramolecular Michael cyclization that afforded racemic oxopowelline 15. A Luche reduction of compound 15, resulted in the alcohol 16. The secondary hydroxyl group was finally inverted in a Mitsunobu reaction yielding racemic powelline (2). It was attempted to synthesize (±)-buphanidrine (3) by methylating the alcohol functionality in 2. The reaction failed, and because of the limited time and amount of compound 2, the reaction conditions were not improved.
The intramolecular oxidative phenolic coupling reaction to reach 8b, was the most difficult reaction to complete with good yields. A lot of the material was lost in this reaction, which reduced the total yield considerably. It should be possible to improve the reported yields, so the reaction conditions should be optimized to achieve a more effective synthesis. | no_NO |
