A mathematical model of biphasic intracellular calcium dynamics in hormone producing cells

Abstract

Syntese og frisetting av gonadotropinene FSH og LH er avhengig av økt nivå av intracellulært Ca2+ . I gonadotrope celler hos pattedyr har det blant annet blitt observert oscilerende og monofaskiske Ca2+ responser, mens i teleoster er det funnet bifasiske og monofasiske Ca2+ responser. Den bifasiske responsen observert i lh produserenede celler hos medaka (Oryzias latipes), en mye benyttet modellfisk, består blant annet av en økning av intrcellulært Ca2+ frigjort fra endoplasmatis kretikulum (ER). Denne Ca 2 + toppen er etterfulgt av et nytt Ca2+ platå som følge av økt Ca2+ innfluks fra ekstracellulære rom/væsken gjennom spenningsaktiverte Ca2+ kanaler (L-type). For å forstå Ca2+ signalisering i gonaodotrope celler, brukte vi en matematisk modell for å forklare den bifasiske responsen observert i Lh produserende gondadotroper. For ågjennskape denne responsen måtte vi bruke en modell som både forklarer L-type kanaler og intracellulære mekanismer. Såvidt vi vet finnes det ingen matematiske modeller av Gnrh inusert Ca2+ respons i gonandotrope celler hos teleost. Derfor måtte vi bruke en allerede utviklet modell som beskriver Ca2+ responsen til gonadotrope celler hos pattedyr ved GnRH stimulering. Pattedyr modellen forklarer kun den første delene av den bifasiske responsen der Ca2+ blir frigitt til cytosol gjennom inositol tripfosfat (IP3) aktiverte Ca 2 + kanaler på ER membranen. Samtidig brukte vi en Hodgkin Huxley type modell av L-kanaler, som skapte en innstrømning av Ca 2 + gjennom plasma membranen. Sammen skapte modellene den bifasiske responsen.

Synthesis and release of the two gonadotropins FSH and LH is dependent on increased levels of intracellular Ca2+ . In mammalian gonadotropes, different Ca2+ patterns have been observed, including oscillatory and monophasic Ca2+ responses following GnRH stimulation. On the other hand, in teleost fish, monophasic and biphasic Ca2+ response has been observed. The biphasic response observed in the LH producing cells from medaka (Oryzias latipes), a teleost fish model, consists of an initial peak in intracellular Ca2+ level, due to release from endoplasmic reticulum. This is followed by a second plateau phase due to increased influx of Ca2+ from extracellular space, mediated by voltage activated Ca2+ channels (L-type). As a part of understanding Ca2+ signaling in gonadotropic cells, we employed a mathematical model describing the biphasic response observed in LH producing cells of the medaka. In order to explain this Ca2+ response, we used a model to describe intracellular Ca2+ dynamics together with a model of L-type channels. To the best of our/my knowledge, no mathematical model of intracellular Ca2+ dynamics in teleost gonadotrope cells exist. As a result, we employed a model of intracellular Ca2+ dynamics in mammalian gonadotropes. The mammalian model describes only the first part of the biphasic Ca2+ response mediated by the inositol triphosphate (IP3) activated Ca2+ release from endoplasmic reticulum. Secondly, we employed a Hodgkin Huxley type model of L-type channels on the plasma membrane, which produced an influx of Ca2+ into the cytosol. Together, we showed that these mechanisms formed the biphasic response.