Partial parameterization of a Physiology-based Pharmacokinetic (PBPK) model for Atlantic halibut(Hippoglossus hippoglossus)

Abstract

Reduksjonen av havis i den Arktiske regionen fører med seg en økt kommersiell interesse for områder som tidligere ikke var fysisk tilgjengelige. En utnyttelse av disse nye områdene øker presset på denne mer urørte delen av verden. I tillegg fører klimaendringer og økende globale utslipp med seg tilstedeværelse av nye stoffer arktiske havområder. Det høye antallet av ulike stoffer gjør at arbeidet med å teste alle stoffene på alle ulike arter ikke er gjennomførbart. Derfor er det et behov for verktøy innen miljørisikoanalyse som kan predikere bioakkumulering og toksiske effekter av disse stoffene. Forurensningen i Arktiske hav utgjør en trussel både mot fiskebestander og for overføringen av farlige stoffer til fiskekonsumenter. Fysiologibaserte farmakokinetiske (PBPK) modeller kan estimere indre vevskonsentrasjoner over tid, basert på ytre eksponeringskonsentrasjoner i omgivelsene. På denne måten kan altså vevskonsentrasjoner i spesifikke målorgan i predikeres. Modeller som dette kan gi en kvantitativ beskrivelse av prosesser for absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminering (ADME) av miljøgifter i biota. Formålet med denne oppgaven var å utvide nytten av PBPK modeller til den arktiske regionen. Det ble dermed gjennomført en karakterisering av fysiologiske parametere, for å initiere utviklingen av en PBPK-modell for den marine og arktiske arten, atlanterhavskveite (Hippoglossus hippoglossus).

I løpet av denne studien ble det etablert en foreslått modellstruktur for atlanterhavskveite, basert på tidligere publiserte PBPK-modeller for fisk. Kriterier satt for inkludering av spesifikke vev i modellstrukturen var enten deltakelse i ADME-prosesser eller annen toksikokinetisk relevans, som målorgan. Modellstrukturen bestod av ni vevsstrukturer: arterielt blod, venøst blod, hjerne, gjeller, gastrointestinal trakt (GIT), nyrer, lever og inndeling av resterende vev i de lavt perforert av blodårer (PPT (poorly perfudes tissues); muskel, skinn, bein) og sterkt perforerte (RPT(richly perfused tissues); gonader, hjerte, milt). Hvert vev ble definert av volum, lipid- og vanninnhold og blodstrøm til organene. Selve karakteriseringen av fysiologiske parametere omhandlet måling av vevsvolum, lipidinnhold og vanninnhold. I tillegg ble verdier som ikke var mulig å måle direkte i løpet av dette studiet samlet fra tilgjengelig litteratur. Kvantifisering av parametere involverte analyse av datafordeling, korrelasjonsanalyser og regresjonsanalyser for presis beskrivelse av data. Karakteriseringen av fysiologiske parametere er et innledende trinn i utvikling av en PBPK modell for Atlanterhavskveite, som legger grunnlaget for neste steg i utviklingen av en modell til bruk i arktiske omgivelser.

The reduction of sea ice in the Arctic region is leading to increased commercial interest in areas that were previously inaccessible. Exploration of these new areas increases the pressures and anthropogenic impacts on this more pristine part of the world. Climate change and rising global emissions are introducing new substances into the Arctic waters. The large number of different substances makes it unfeasible to test all substances on all biota. Therefore, there is a need for tools in environmental risk assessment that can predict the bioaccumulation and toxic effects of these substances. This pollution of the Arctic ocean poses a threat to both fish populations and the transfer of hazardous substances to fish consumers. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models serve as tools in environmental risk assessment to estimate internal tissue concentrations over time based on external concentrations. Models like these can provide a quantitative description of absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) processes of substances in biota and predict doses at specific target sites in the organism. In the attempt to expand the utility of PBPK modelling into the Arctic region, the aim of this thesis was to characterize physiological parameters necessary for the development of a PBPK model parameterized for a fish species inhabiting the Arctic region, specifically the Atlantic halibut (Hippoglossus hippoglossus).

During this study, a conceptual model structure for Atlantic halibut was established based on previously published PBPK fish models. The structure consisted of nine tissue/organ compartments; arterial blood, venous blood, brain, gills, gastrointestinal tract (GIT), kidney, liver, poorly perfused tissues (PPT) and richly perfused tissues (RPT). Each compartment is defined by its volume (as a fraction of total body weight), total lipid and water contents (as fraction of tissue wet weights), and blood flow (% of cardiac output) to the compartment. The criteria set for tissue inclusion revolved around participation in ADME processes and toxicokinetic relevance. The characterization of physiological parameters involved measurements of compartment volumes, relative lipid contents and water contents. Additionally, values that were not feasible to measure directly during this study were collected from available literature. Quantification of parameters involved correlation and regression analyses for the most precise description of the data structure, followed by calculations of blood flow to organs. The characterization of physiological parameters is an initial step in the development of a PBPK model for Atlantic halibut, laying the foundation for the next stage in the development of a model for use in Arctic environments.