Differential inclusions and piecewise models in biochemical and gene regulatory networks

Abstract

The simplification of a complex system is a widely accepted way of its modeling, the inevitable drawback of which is the ”resolution reduction”, i.e., the loss of information inherent to the real-world processes. In this thesis I want to address the ”resolution reduction” issue for some well-elaborated simplifications in systems biology. Broadly speaking, the current work is about determining and justifying mathematically the criteria of eligibility of the simplified frameworks. The work presented in this thesis is aimed at studying how the theory of differential inclusions can be applied to some open mathematical problems stemming from biology. These problems are motivated by two basic simplification paradigms in systems biology at the micro level: the Boolean-like formalism and the power-law formalism. The Boolean-like formalism is widely used for describing gene regulatory networks. Roughly speaking, it consists in replacing smooth, yet inconvenient, steep sigmoidal nonlinearities with step functions. The power-law formalism assumes that unknown or numerically obtained relationships within biochemical reaction networks can be described by sums of power monomials. Note that both of these formalisms, in the form we consider them in the present work, lead to piecewise models. These models based on discontinuous differential equations can be treated in a rigorous mathematical way using the theory of differential inclusions, which was originally developed within theoretical and applied mathematics. Its application to systems biology has not yet been completely developed. For the Boolean-like formalism in gene regulatory networks (Paper I, Paper II) we present a rigorous analysis of the simplified model based on differential inclusions; a mathematical justification for the similarities between the ”realworld” model (actually also representing a simplification of the real world processes) and the simplified model. For the power-law formalism in biochemical reaction networks we introduce an algorithm for automated piecewise power-law approximations (Paper III). The algorithm solves the important problem of automated partition in piecewise models. We also obtain analytical results on the convergence and well-posedness of the approximations generated by this algorithm (Paper IV). In Paper V the study of differential inclusions is extended to its generalization - the theory of functional differential inclusions, which covers also the models with delay effects. Delay effects are well-know phenomena in biological processes, e.g., time delays in gene expression, but are often omitted in modeling for the sake of simplicity. Here we focus mainly on analytical techniques and prove some basic theoretical results.

Forenkling av et komplekst system er utbredt og akseptert innen numerisk modellering, tross den uunnåelige ulempen med reduksjon av oppløsning, dvs. tap av informasjon iboende den virkelige verden. I denne avhandlingen ønsker jeg å se på problemstillingen ved reduksjon av oppløsning innenfor noen godt utdypede forenklinger innen systembiologi. Dette arbeidet går ut på å fastsette og begrunne matematiske kriterier som ligger til grunne for forenklede rammeverk. Arbeidet som presenteres i denne avhandlingen har som mål å studere hvordan teorien om differensial-inklusjoner kan anvendes i enkelte åpne matematiske problem som stammer fra biologi. Disse problemene er motivert av to grunnleggende forenklings-paradigmer i systembiologi på mikronivå: Booleanlignende formalisme og power-law formalisme. Boolean-lignende formalisme er mye brukt for å beskrive gen-regulatoriske nettverk. Grovt sett består den i å erstatte glatte, men upraktiske, bratte sigmoidale ulineariteter med trinnfunksjoner. Power-law formalismen antar at ukjente eller numerisk oppnådde relasjoner innen biokjemiske reaksjonsnettverk kan beskrives av en sum av power- monomialer. Begge disse formalismene, i den form vi ser på dem i dette arbeidet, fører til stykkevise modeller. Disse modellene, basert p ikkekontinuerlige differensiallikninger, kan behandles på en rigorøs matematisk måte ved å ta i bruk teorien om differensial-inklusjoner, som opprinnelig ble utviklet innenfor teoretisk og anvendt matematikk. Denne teoriens anvendelse innen system-biologi er ikke enda fullt utviklet. For Boolean-formalismen i gen-regulatoriske nettverk (artikkel I og artikkel II) presenteres en rigorøs analyse av den forenklede idealiserte modell; en matematisk begrunnelse for likhetene mellom modellen av den reelle verden (som også representerer en forenkling av den virkelige prosessen) og modellen av den idealiserte verden. For power-law fornalismen innen biokjemiske reaksjonsnettverk introduseres en algoritme for automatisert deling i stykkevise power-law tilnærminger (artikkel III). Algoritmen løser det viktige problemet med automatisert deling i stykkevise modeller. Vi oppnådde også analytiske resultat for konvergens og velformulerhet av tilnærmingene generert av denne algoritmen (artikkel IV). I artikkel V er studien av differensial-inklusjoner utvidet til en generalisering - teorien for funksjonelle differensial-inklusjoner - som også dekker modellene med forsinkelseseffekter. Forsinkelseseffekter er et velkjent fenomen i biologiske prosesser, for eksempel tidsforskyvning i gen-uttrykk, men blir ofte neglisjert i modellering for enkelhets skyld. Her har vi hovedsakelig fokusert på analytiske teknikker og på å bevise noen grunnleggende teoretiske resultat.