Serotonergic modulation of fentanyl-induced motor responses in pigs

Abstract

Fentanyl can give rise to central nervous system (CNS) and motor excitatory effects in different species. The clinical presentation of these effects varies from changes in mood or mental state such as dysphoria, euphoria and agitation, to motor excitation such as increased locomotion, tremors, rigidity and laryngospasm. In pigs, motor excitation in the form of tremors has been linked to fentanyl. The tremors can be attenuated at higher fentanyl dosages, in parallel with immobility to noxious stimuli. These effects could be explained by the involvement of the serotonergic system.

The main aim of this thesis was to test the possible role of serotonin in fentanyl motor excitation, inhibition and behavioural alterations. As pieces in a puzzle, this was done by three experimental studies in pigs together addressing three objectives. As a first objective, a possible association between the fentanyl-induced tremors in pigs and the serotonergic 5HT2A receptor or opioid receptor was tested. The second objective was to investigate the motor inhibition produced by fentanyl to a noxious stimulus and whether this could involve serotonergic efferent motor pathways through 5HT1A receptor activation. As fentanyl is also used to provide postoperative analgesia in experimental pigs, the effect of fentanyl on behaviour and activity was assessed in the last experimental study, including a test of the role of the 5HT2A receptor in any behavioural and activity changes.

Results from this thesis show that fentanyl can induce excitatory motor effects with tremors, increased locomotion and behavioural excitation in anaesthetised and awake pigs. Some excitatory effects can be efficiently reduced by targeting the 5HT2A receptor with an antagonist. At higher dosages, fentanyl will attenuate the motor response to claw clamping in anaesthetised pigs. We were not able to detect a significant effect coupled to the 5HT1A receptor and this motor inhibition to a noxious stimulus.

In conclusion, this insight contributes to our knowledge of opioid motor effects, where some can be explained by serotonergic involvement. This understanding is important for research pigs but could also have potential implications for other species which experience CNS and motor excitatory effects due to opioids.

Fentanyl er et opioid brukt terapeutisk for både mennesker og dyr som analgetikum. Midlertidig kan noen arter utvikle bivirkninger i form av både sentralnervøs og motorisk eksitasjon. Den kliniske presentasjonen av disse bivirkningene kan variere, mellom endring i emosjonell eller mental status som dysfori, eufori eller agitasjon, til motoriske bivirkninger i form av økt lokomosjon, skjelvinger, rigiditet og laryngospasme. På den andre siden så kan fentanyl også dempe motoriske effekter. Hos gris i anestesi gir fentanyl opphav til skjelvinger. En motorisk effekt som avtar dersom man øker fentanyl dosen, samtidig som man også får en reduksjon av motorisk respons ved nociseptiv stimulering. Evnen fentanyl har til å produsere disse effektene kan muligens forklares dersom serotonin er involvert.

Målet med dette prosjektet var å teste en mulig assosiasjon mellom fentanyl og serotonin på motoriske effekter forårsaket av fentanyl. Dette ble gjort ved å utføre tre eksperimentelle studier. Som første delmål ønsket vi å undersøke om skjelving indusert av fentanyl hos gris kunne kobles mot aktivering av serotonin 5HT2A reseptoren eller opioid reseptoren. Som neste mål ville vi undersøke om den motoriske inhiberingen produsert av fentanyl ved nociseptiv stimulering kunne involvere motoriske efferente baner via 5HT1A reseptor aktivitet. Ettersom fentanyl også blir brukt som et postoperativt analgetikum til gris ønsket vi ved siste delmål å kartlegge hvordan denne påvirker atferd og bevegelse hos gris, og om noen av effektene kunne linkes mot det serotonerge systemet.

Resultatene fra denne avhandlingen viser at fentanyl gir opphav til eksitatoriske effekter hos gris i form av skjelving, økt lokomosjon og atferdsendringer. Noen av disse effektene lot seg reversere etter administrasjon av en 5HT2A antagonist. Ved høyere doser så inhiberte fentanyl den motoriske responsen ved klemming av klauv. Vi klarte ikke å vise en årsakssammenheng mellom denne effekten og den serotonerge 5HT1A reseptoren.

Kunnskap fra denne oppgaven gir innsikt i mekanismer bak de motoriske responsene forårsaket av fentanyl hos gris. Denne kunnskapen er nyttig for gris, men har også overføringsverdi til andre arter der vi opplever motorisk eksitasjon forårsaket av opioider.