Synthetic Studies Towards Dysoxylactam A

Abstract

I 2019 ble naturproduktet Dysoxylactam A isolert fra barken til planten Dysoxylum Hongkongense i Sør-Kina. Det biologisk aktive makrosyklolipopeptidet ble funnet til å være en potent hemmer av transportfunksjonen til effluks-pumpen P-glykoprotein, hovedmekanismen som gjør at kreftceller utvikler multiresistens mot kjemoterapeutiske midler (multidrug resistance, MDR). Målet med denne oppgaven var å utforske den syntetiske ruten mot Dysoxylactam A, et molekyl med potensielle anvendelser som et kreftlegemiddel i behandling av MDR i kreftceller.

I løpet av dette prosjektet ble totalt 11 ulike reaksjoner utført i den syntetiske tilnærmingen mot Dysoxylactam A. De syntetiserte molekylene ble dannet fra de kommersielt tilgjengelige reagensene okt-7-yn-1-ol, metyl (R)-3-hydroksi-2-metylpropanoat og (S)-2-metylbutan-1-ol. Disse molekylene ble omdannet til de ønskede mellomproduktene i syntesen til Dysoxylactam A gjennom en serie reaksjoner, inkludert oksidasjon og reduksjon, Fischer-esterifisering, benzyl-beskyttelse av en primær alkohol, Weinreb keton-syntese, boron-mediert stereoselektiv aldolkondensasjon, dannelse av Mosher-estere for Mosher-analyse av den absolutte konfigurasjonen til et sterogenet karbinol-karbon, Silyl eter-beskyttelse av en sekundær alkohol, samt en Barton-McCombie deoksygeneringsreaksjon.

Resultatene fra denne studien demonstrerer den vellykkede syntesen av de første 11 molekylene i den syntetiske ruten mot Dysoxylactam A. Funnene antyder at den utviklede syntetiske ruten er både effektiv og allsidig, og gir en praktisk tilnærming for den komplette syntesen av Dysoxylactam A. Fremtidig forskning bør fokusere på de resterende stegene i den syntetiske ruten, videre optimalisering av reaksjonbetingelser, samt evaluering av bruken av Dysoxylactam A som et legemiddel i behandling av MDR kreftceller.

In 2019, the natural product Dysoxylactam A was isolated from the bark of the plant Dysoxylum Hongkongense in South China. The biologically active macrocyclolipopeptide was found to be a potent inhibitor of the transport function of the P-glycoprotein efflux pump, the main mechanism by which cancer cells develop multidrug resistance (MDR). The aim om this thesis was to explore the synthetic route towards Dysoxylactam A, a molecule with potential applications as a anticancer drug in the treatment of MDR in cancer cells.

During this project, a total of 11 different reactions were carried out in the synthetic approach to Dysoxylactam A. The molecules synthesized in this project originated from the commercially available reagents oct-7-yn-1-ol, methyl (R)-3-hydroxy-2-methylpropanoate, and (S)-2-methylbutanol-1-ol. These molecules were transformed to the desired intermediates trough a series of reactions, including oxidation and reduction, Fisher esterification, benzyl protection of a primary alcohol, Weinreb ketone synthesis, boron-mediated stereoselective aldol condensation, formation of diasteromeric Mosher esters for a Mosher analysis for the determination of the absolute configuration of a stereogenic carbinol carbon, TBS protection of a secondary alcohol, and a Barton-McCombie deoxygenation reaction.

The results from this study demonstrates the successful synthesis of the first 11 molecules in the synthetic route towards Dysoxylactam A. The findings suggests that the developed synthetic route is both efficient and versatile, offering a practical approach for the the complete synthesis of Dysoxylactam A. Future reasearch should focus on the completion of the synthetic route, further optimization of reaction conditions, as well as comprehensive evaluation of the use of Dysoxylactam A as a chemotherapeutic drug in the treatment of MDR in cancer cells.