Environmental persistent organic pollutants (POPs) : their interactions with behavior and development of colorectal cancer

Abstract

Persistent organic pollutants (POPs) are a class of chemicals formerly widely used by the production industry and as pesticides in agriculture. Some of them are suspected endocrine disruptors and may interfere with hormone homeostasis, while others are carcinogenic. In order to study the effect of a mixture of these chemicals on cognition, stress responses, and the development of cancer, a Scandinavian diet-based mixture of 29 POPs was designed to add to an experimental diet. Before the exposure studies, a small-scale study was done, to assess the performance of two different mouse strains in the different behavior tests going to be used in the behavior project. Then, two exposure studies were conducted. Firstly, a behavior project, where we investigated if early-life exposure to POPs affected anxiety, using an open field (OF) test, stress responses, using a restraint stress test, as well as spatial learning and memory, using a Barnes maze (BM) test and by analyzing hippocampal gene expression. The aim of the second project was to see if POP exposure affects the development of intestinal cancer, by exposing a different strain of mice, prone to intestinal cancer, to the same experimental diet and analyzing their intestines for cancer lesions. The results from the behavior tests show that exposure to POPs had no effect on anxiety, but the restraint stress test indicated dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and corticosterone secretion by exposure to the highest dose of the POP mixture. Minor group differences in BM performance were probably due to differences in stress susceptibility, rather than a true effect on learning. However, changes in the expression of genes connected to learning and memory were observed. These changes could interfere with behavioral outcomes, either directly or as compensation for POP-induced learning deficits. In addition, the results from the cancer project show that exposure to the mixture of POPs moderately increased the intestinal tumorigenesis in a mouse model of spontaneous intestinal neoplasia. In conclusion, exposure to this human-relevant mixture of POPs did alter the stress response in mice and changed the expression of genes connected to learning and memory. In addition, exposure to the mixture of POPs increased the risk of colorectal cancer in mice.

Tungt nedbrytbare, organiske miljøgifter (persistent organic pollutants) er en gruppe kjemikalier som tidligere var i utstrakt bruk i industri og som plantevernmidler i landbruket. Noen av dem er mistenkt for å ha hormonforstyrrende effekter som kan endre kroppens hormonbalanse, mens noen også har vist seg å være kreftfremkallende. For å undersøke effekten av en blanding av disse kjemikaliene på kognisjon, kroppens respons på stress og utvikling av kreft, laget vi en mikstur med 29 miljøgifter, basert på kjente nivåer i den skandinaviske dietten. Før eksponeringsstudiene ble gjennomført, gjorde vi et småskalaforsøk, uten miljøgifteksponering, for å sammenlikne hvordan to ulike muse-typer gjorde det i de forskjellige testene i adferds-forsøket. Dermed ble to eksponeringsstudier gjennomført. Først, et adferds-forsøk hvor vi undersøkte om miljøgifteksponering tidlig i livet påvirket musenes fryktreaksjon, med en open field (OF) test, stressrespons, med en fengslings-stress test, læring og hukommelse, med en Barnes maze (BM) test og genuttrykket i hippocampus, et hjerneavsnitt viktig for læring, ble også målt. I det andre eksponeringsforsøket undersøkte vi om miljøgifter påvirket utviklingen av tarmkreft hos en muse-type som er utsatt for å få tarmkreft, ved å eksponere dem for den samme miksturen og analyserte tarmene deres for kreft-lesjoner. Resultatene viste at eksponering for denne miksturen av miljøgifter har ingen effekt på angst, men fengslings-stresstesten viste at eksponering for høy dose av POP miksturen førte til dysregulering av HPA-aksen og kortikosteron-sekresjonen. Den lille effekten på læring og hukommelse som ble observert i BM, var trolig et resultat av forskjeller i stressfølsomhet mellom gruppene, heller enn en direkte kognitiv effekt. Videre viste genekspresjonsanalysen at uttrykket av enkelte gener som kan knyttes til læring og hukommelse var endret, noe som kan påvirke atferd direkte eller kompensere for POP-induserte læringsdefekter. I tillegg viste resultatet fra kreftforsøket at eksponering for denne miksturen av miljøgifter kan bidra til en moderat utvikling av tarmkreft. Konklusjonen er derfor at eksponering for denne blandingen av miljøgifter påvirker stressresponsen i mus og genekspresjon av gener som kan knyttes til læring og hukommelse. I tillegg kan eksponering for den samme blandingen øke risikoen for tarmkreft hos mus.