Model-based integration of omics data for context-specific analysis of Atlantic salmon metabolism

Abstract

Metabolism is the set of biochemical reactions that occur within a living organism in or- der to maintain life and grow. Most of these reactions are catalysed by enzymes which are coded for by genes. Using existing biochemical, genetic and genomic knowledge, one can link reactions together into pathways and further into metabolic networks, accounting for all enzyme-coding genes and which reactions they catalyse. Thus, metabolic networks can be made for entire organisms from their sequenced and annotated genome. As a means to predict network functionality and phenotypes, they are converted into genome-scale metabolic models (GEMs). GEMs are increasingly used to study the physiology of vari- ous organisms, ranging from microbes to complex multicellular eukaryotes, in order to understand and possibly benefit from their metabolic activities. However, there is increas- ing evidence that only a subset of metabolic reactions in a network is active in any given context, making GEMs superfluous when specific conditions are investigated. Therefore, several methods have been developed to extract context-specific metabolic models by in- tegrating omics data with GEMs. Although context-specific models are assumed to yield more accurate predictions of phenotypes in a particular context, their accuracy regard- ing metabolic functionality has not yet been sufficiently tested. To overcome this, I here assess the capability of six model extraction methods (MEMs) to create functionally ac- curate context-specific models, using an Atlantic salmon GEM and hepatic transcriptomic data. To this end, I extend current methods for predicting sample-specific activity states of metabolic tasks to overcome the particular challenge of not having an objective truth to benchmark against in MEM comparisons. Context-specific models outperformed the GEM from which they were built, indicating that context-specific modelling captures real- istic representations of metabolism in a given context and thus yield practical and biologic- ally meaningful predictions. These results support current evidence that context-specific models are advantageous when studying the metabolic behaviour of organisms, especially when investigating specific contexts of interest. The findings of this study contribute to the current knowledge regarding context-specific metabolic modelling and may facilitate further research. Consequently, this may potentially be beneficial for both academic and industrial purposes.

Stoffskiftet, eller metabolisme, er alle biokjemiske reaksjoner som forekommer i en levende organisme for å kunne leve og vokse. Disse reaksjonene katalyseres av enzymer som kodes for av gener. Ved å bruke eksisterende biokjemisk, genetisk og genomisk kunnskap kan man koble sammen reaksjoner til veier og videre til større nettverk, og gjøre rede for alle enzymkodende gener og hvilke reaksjoner de katalyserer. Dermed kan metabolske nettverk lages for hele organismer fra deres kartlagte genom. Som et middel til å forutsi nettverksfunksjonalitet og fenotyper, blir de konvertert til genomskala metabolske modeller (GEM). GEM-er brukes i økende grad til å studere fysiologien til forskjellige organismer, fra mikrober til komplekse flercellede eukaryoter, både for å få mer kunnskap og muligens utnytte deres metabolske aktiviteter. Imidlertid øker mengden bevis for at bare en delmengde av biokjemiske reaksjoner i et nettverk er aktivt i en gitt kontekst, noe som gjør GEM-er overflødige når spesifikke forhold undersøkes. Derfor har flere metoder blitt utviklet for å trekke ut kontekstspesifikke metabolske modeller ved å integrere ulike data som genereres med funksjonell genomikk ("omics"-data) med GEM-er. Selv om kontekstspesifikke modeller antas å mer nøyaktige kunne estimere fenotyper under bestemte forhold, har deres nøyaktighet med hensyn til metabolsk funksjonalitet ennå ikke blitt tilstrekkelig testet. I denne oppgaven vurderer jeg seks modellekstraksjonsmetoders (MEM) evne til å lage funksjonelt nøyaktige kontekstspesifikke modeller, ved å integrere hepatisk genuttrykksdata fra Atlanterhavslaks på en GEM av denne arten. Jeg bruker eksisterende metoder for å forutsi prøvespesifikke aktivitetstilstander for metabolske oppgaver for å løse den nåværende utfordringen å ikke ha en objektiv sannhet å teste mot i MEM-sammenligninger. De kontekstspesifikke modellene utkonkurrerte GEM-en de ble laget fra, noe som indikerer at kontekstspesifikk modellering evner å realistisk representere metabolismen til en organisme i en gitt kontekst og dermed kunne gi praktiske og biologisk meningsfulle spådommer. Resultatene støtter eksisterende bevis for at kontekstspesifikke modeller er fordelaktige når man studerer organismenes metabolske atferd, spesielt når man undersøker spesifikke forhold. Funnene av denne studien bidrar til å øke den nåværende kunnskapen om kontekstspesifikk metabolsk modellering og kan legge til rette for videre forskning. Derfor kan dette potensielt være gunstig for både akademiske og industrielle formål.