Linking the heritability concept to systems dynamics

Abstract

The concept of heritability is rooted in the observation that relatives resemble one another more than expected by chance. Narrow-sense heritability is defined as the proportion of phenotypic variance that is attributable to additive genetic variation (i.e. where an allele substitution has the same effect irrespective of the rest of the genotype), while broad-sense heritability denotes the proportion of phenotypic variance caused by genetic variation including non-additive effects. Both concepts have been highly instrumental in evolutionary biology, production biology and biomedical research for several decades. However, this successful instrumental use should not be equated with deep understanding of how underlying biology shapes narrow- and broad-sense heritability. Nor does it guarantee that these statistical definitions and associated methodology are optimally suited to deal with the recent floods of biological data. Seeking a deeper understanding of the relationship between narrow- and broad-sense heritability in terms of biological mechanisms, I simulated genetic variation in dynamic models of biological systems. A striking result was that the ratio between narrow-sense and broad-sense heritability depended strongly on the type of regulatory architecture involved. Applying the same approach to an ensemble of gene regulatory network models, I showed that monotonicity features of genotype-to-phenotype maps reveal deep connections between molecular regulatory architecture and heritability aspects; connections that do not materialize from the classical distinction between additive, dominant and epistatic gene actions. Lastly, I addressed why genome-wide association studies (GWAS) have failed to identify much of the genetic variation underlying highly heritable traits. By linking computational physiology to GWAS, one can do GWAS on lower-level phenotypes that are mathematically related to each other through a dynamic model. This allows much more precise identification of the causal genetic variation, coupled with understanding of its function.

Begrepet arvbarhet gjenspeiler det faktum at slektninger jevnt over ligner mer på hverandre enn på andre individer. Arvbarhet i smal forstand defineres som andelen av fenotypisk varians som kan tilskrives additive effekter av genetisk variasjon (altså der en allel-substitusjon har samme effekt uavhengig av resten av genotypen), mens arvbarhet i vid forstand betegner den samlede andelen som skyldes både additive og ikke-additive effekter. Begge begrepene har vist seg nyttige i evolusjonsbiologi, produksjonsbiologi og biomedisinsk forskning over flere tiår. Denne nytten som verktøy er imidlertid ikke ensbetydende med dyp innsikt i hvordan de to typene av arvbarhet formes av underliggende biologi. Det er heller ikke selvsagt at disse statistisk baserte definisjonene og metodene vil være de beste til å møte dagens flom av nye biologiske data. I mitt doktorgradsarbeid har jeg belyst hvordan forholdet mellom arvbarhet i smal og vid forstand henger sammen med biologiske mekanismer, gjennom å simulere genetisk variasjon i dynamiske modeller av fysiologiske systemer. Et slående resultat var at den regulatoriske arkitekturen til systemet har mye å si for forholdstallet mellom arvbarhet i smal og vid forstand. På lignende vis studerte jeg arvbarhet i et knippe modeller av genregulatoriske nettverk med ulike grader av monotonitet i den matematiske sammenhengen mellom genotype og fenotype. Dette avdekket dype bånd mellom arvbarhetsmønstre og molekylær regulatorisk arkitektur; sammenhenger som ikke er åpenbare ut fra det klassiske skillet mellom additive, dominante og epistatiske gen-effekter. Til sist tok jeg for meg svakheter ved dagens statistiske metoder for å forklare hvordan variasjon i sterkt arvbare trekk styres av genetiske forskjeller mellom individer. Såkalte hel-genom-assosiasjons-studier (genome-wide association studies, GWAS) påviser ofte en mengde relevante loci med genetisk variasjon, men disse forklarer likevel bare en liten del av den observerte arvbarheten i overordnede trekk som f.eks. kroppshøyde eller sjukdomsforekomst. En mer lovende tilnærming er å koble matematisk fysiologi til GWAS. Jeg viser at man ved å gjøre GWAS på lavnivå-fenotyper som er matematisk forbundet gjennom en dynamisk modell, kan identifisere den årsaksbestemmende genetiske variasjonen langt mer presist og samtidig øke forståelsen av dennes funksjon.