The first stereoselective syntheses of (all-Z)- hentriaconta-3,6,9,12,15,19,22,25,28-nonaene and obscuraminol A, two polyunsaturated natural products

Abstract

The research described herein focuses on stereoselective synthesis of some Z-polyenoic natural products, making them available for biological studies. The objectives of the study can be subdivided into three parts integrated by a general idea of using eicosapentaenoic acid (EPA- ethyl ester) as the starting material for syntheses. The particular attention is paid to development of enantioselective approaches. The iodolactonization reaction, a useful synthetic tool widely employed in natural product synthesis, is especially attractive in its asymmetric version. In the first part of the thesis a new enantioselective protocol for iodolactonization of 1,1-disubstituted δ-olefinic acids was introduced. The employment of a dinuclear zinc bis-proline phenol complex as a catalyst provides entry to iodolactones with good yields and up to 83% ee. In the second part of this work the total stereoselective synthesis of the bacterial very longchain hydrocarbon metabolite, all-Z-hentriaconta-3,6,9,12,15,19,22,25,28-nonaene, has been described. Based on Z-selective Wittig reaction as the key step, the synthesis confirmed the all-Z configuration of the compound. This is the first reported total synthesis of all-Z-hentriaconta-3,6,9,12,15,19,22,25,28-nonaene. The last part presents the first total synthesis of the polyunsaturated amino-alcohol obscuraminol A, based on the use of a diastereoselective Henry reaction. The samarium (II) iodide promoted reduction of the intermediate nitro-alcohol was utilized for the first time in total synthesis of natural product. An attempt to develop a new enantioselective Henry protocol is also described. The aminopinane-derived C1-symmetric ligand in complex with copper (II) salts can catalyze the nitroaldol reaction between aliphatic and aromatic aldehydes with nitromethane with yields up to 97% and moderate enantioselectivities up to 67%.

Forskningen som er beskrevet i denne avhandlingen fokuserer på stereoselektiv syntese av noen Z-polyalken naturprodukter for å gjøre disse tilgjengelige for biologiske studier. Målene for undersøkelsen kan deles inn tre deler som bindes sammen med ved at eikosapentaensyreetylester (EPA-etylester) benyttes som startmateriale for syntesene. Jodlaktoniserinsreaksjonen som benyttes, er et nyttig syntetisk verktøy som anvendes i stor utstrekning i syntesen naturprodukter, og vil være spesielt interessant i en asymmetrisk versjon. I den første delen av oppgaven beskrives en ny, enantioselektiv protokoll for jodlaktonisering av 1,1-disubstituerte δ-olefiniske syrer. Anvendelse av et tokjerne sink-bisprolin-fenol kompleks som katalysator gir jodlaktoner med gode utbytter og opptil 83% ee. I den andre del av dette arbeidet beskrives en stereoselektiv totalsyntese av et polyumettet, langkjedet hydrokarbon, all-Z-hentriaconta-3,6,9,12,15,19,22,25,28-nonaen, som er rapportert å være en bakterie metabolitt. Syntesen ble vellykket utført ved en Z-selektiv Wittig-reaksjon som nøkkeltrinn. Syntesen bekreftet all-Z konfigurasjonen av forbindelsen. Dette er den første rapporterte totalsyntesen av all-Z-hentriaconta-3,6,9,12,15,19,22,25,28-nonaen. Den siste delen av avhandlingen beskriver den første totalsyntesen av den flerumettede amino-alkoholen obscuraminol A. Syntesen benytter en diastereoselektiv Henry reaksjon som nøkkeltrinn. En samarium(II)jodid-basert reduksjon av mellomproduktet, en nitroalkohol, ble for første gang benyttet i totalsyntesen av et naturprodukt. Et forsøk på å utvikle en ny enantioselektiv protokoll for Henry-reaksjonen er også beskrevet. Et kompleks av en aminopinan-avledet C1-symmetrisk ligand og et kobber(II)salt katalyserer nitroaldolreaksjonen mellom alifatiske eller aromatiske aldehyder og nitrometan med utbytter opp til 97% og en moderat enantioselektivitet på opp til 67%.