Cancer-related miRNAs like let-7 and miR-21 are already differentially expressed in benign tumours

Abstract

MikroRNA (miRNA) er små, ikke-kodende RNA som spiller en essensiell rolle i reguleringen av genuttrykk. Denne studien ble utført for å analysere miRNA uttrykk profiler i godartete svulster, ondartete svulster og normalt brystvev. Ved bruk av miRNA mikroarrayteknologi har vi demonstrert at godartete brystsvulster har større likhet med ondartete brystsvulster enn med friskt brystvev, utifra deres miRNA-profil. RNA ble isolert fra 20 biopsier av kvinner med godartete brystsvulster (fibroadenomer/fibroadenomatoser), 13 vevsprøver av ondartetede brystsvulster og 29 prøver av normalt brystvev fra friske kvinner, for å kunne utføre miRNA-mikroarrayanalyser. Ikke-veiledet, hierarkisk klyngeanalyse av uttrykksnivået til 342 miRNA viste 3 hovedgrupper som skiller de tre forskjellige histologiske vevstypene. En tre-klasse SAM analyse identifiserte 81 miRNAer som var forskjellig uttrykt mellom godartetede brystsvulster, ondartede brystsvulster og normalt brystvev. Blant miRNAene som var mest forskjellig uttrykt er medlemmer av let-7 familien, miR-125b, miR-145, miR-155 og medlemmer av miR-200 familien (miR-200b, miR-200c, and miR-141), miR-205 og miR-21. Disse miRNAene har tidligere blitt påvist å være kreftfremkallende og promotere vekst i forskjellige typer kreft, inkludert brystkreft. Vi identifiserte 31 miRNA som er likt uttrykt i både godartetede og ondartetede brystsvulster og som er mest ulikt uttrykt sammenlignet med friskt vev. Blant de indentifisert miRNAene var miR-21 og let-7. MiR-21 har flere tumorsuppressorgener som mål mens let-7 har flere oncogener som mål, blant dem er genet RAS som er deregulert i mange typer kreft hos mennesker. Både miR-21 og let- 7 har kreftfremkallende potensiale, og deregulering av disse miRNA fører til deregulering av målgener som kan føre til kreft hos mennesker. Utviklingen av klinisk validerte biomarkører for kreft har forblitt en vanskelig oppgave til tross for nye avanserte metoder innenfor feltet for kreft molekylær biologi. MiRNA har mange egenskaper som gjør den til en ideell biomarkør, spesielt på grunn den naturlige stabiliteten og fleksibiliteten. Funn av kreftrelaterte miRNA i godartete svulster indikerer at disse miRNAene kan være potensielle diagnostiske markører og sannsynlige faktorer involvert i tidlig utvikling av brystkreft. MicroRNAs (miRNAs) are endogenous non-coding RNAs, which play an essential role in the regulation of gene expression. This study was carried out to analyze miRNA expression profile in benign breast tumours, malignant breast tumours and normal breast tissue. Through the use of miRNA microarray technology, we demonstrated that benign breast tumours are more similar to malignant breast tumours than normal breast tissue according to their miRNA profile. RNA was isolated from 20 biopsies from women with benign breast tumours, 13 tissue samples from women with breast cancer, and 29 samples of normal tissue from healthy women in order to perform miRNA microarray analysis. Unsupervised hierarchical clustering using expression information for 342 miRNAs produced 3 major clusters that separated the different histological groups. A subsequent three class SAM analysis identified 81 miRNAs that were differentially expressed between benign- and malignant tumours and normal tissue. Amongst the miRNAs that were most differentially expressed are members of the let-7 family, miR-125b, miR 145, miR-155, members of the miR-200 family (miR 200b, miR-200c, and miR 141), miR-205 and miR-21. These miRNAs have previously been identified to have tumorigenic potential in several cancers, including breast cancer. We have also identified 31 miRNAs that have a similar expression in benign- and malignant tumours and are most differentially expressed from normal tissue. Amongst them were miR-21 and let-7. Mir-21 targets tumour suppressor genes while let-7 targets several oncogenes, amongst them is the oncogene RAS which is found to be deregulated in many human cancers. The development of clinically validated biomarkers for cancer has remained an impossible task despite advances in the field of cancer molecular biology. MiRNAs have many characteristics of an ideal biomarker, especially due to their inherent stability and flexibility. The finding of tumorigenic miRNAs in benign tumours indicates that these miRNAs may be probable factors involved in the pathogenesis of breast cancer and might be potential diagnosis biomarkers and therapeutic targets in the future.